肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一。尽管多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼和仑伐替尼）为晚期HCC的一线治疗，但耐药问题普遍存在，严重限制了疗效与患者生存。耐药机制复杂，既包括基因突变与信号通路的重塑，也涉及肿瘤微环境与代谢状态的适应性改变。近年来，代谢重编程被认为是肿瘤获得系统治疗耐药的关键驱动因素，但其在肝癌中的核心分子机制仍未完全阐明。2025年8月1日，清华大学北京清华长庚医院董家鸿教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=52.7）发表题为Targeting AKR1B1 inhibits metabolic reprogramming to reverse systemic therapy resistance in hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究系统解析了肝细胞癌在多药治疗耐受过程中发生的葡萄糖—脂质与谷胱甘肽代谢通路重编程，发现醛糖还原酶家族成员AKR1B1在维持能量供应、增强应激耐受及促进耐药信号传播中发挥关键作用。研究团队构建了肝癌耐药细胞的代谢图谱，并证实AKR1B1的上调与患者耐药和不良预后密切相关。值得注意的是，临床已获批用于非肿瘤适应症的AKR1B1抑制剂Epalrestat，在联合抗癌药物时显著逆转了肝癌耐药性，提示AKR1B1可作为预测耐药的重要生物标志物及潜在治疗靶点，为系统治疗耐药的临床干预提供了全新思路。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02321-9